5 La terapia del sovraccarico di ferro

Per evitare di compromettere gravemente la vita dei malati di talassemia sottoposti a trasfusione, il sovraccarico di ferro deve essere trattato in modo efficace: molti studi hanno infatti dimostrato come i pazienti non trattati corrano rischi molto seri per la loro vita.

Terapia chelante

La terapia chelante consiste nell’impiego di un farmaco che sia in grado di legarsi con il metallo (ferro) presente nell’organismo per formare quello che viene definito un chelato. Grazie a questo processo il metallo perde il suo effetto tossico o la sua attività fisiologica e viene eliminato più facilmente dall’organismo. In generale, questa terapia è riservata alle forme di sovraccarico del ferro nelle quali la flebotomia (il prelievo di sangue da una vena) non è in grado di mobilizzare adeguatamente i depositi di ferro, o non può essere tollerata a causa della presenza di un’anemia. Questa condizione si verifica in tutti i pazienti con talassemie major per i quali la terapia ferrochelante è una terapia salvavita.

GLI OBBIETTIVI DELLA TERAPIA

L’obiettivo principale di una terapia chelante è quello di legare il ferro e di rimuoverlo dall’organismo ad un tasso che sia uguale (terapia di mantenimento) o superiore (terapia di riduzione) al tasso di ingresso del ferro attraverso le trasfusioni. Questo presuppone una terapia che consenta una flessibilità di dosaggio. Secondo obiettivo fondamentale di una terapia chelante è quello di fornire una protezione costante, nelle 24 ore, dagli effetti tossici del ferro. In caso contrario si ha un nuovo accumulo di ferro e ulteriori danni ai tessuti. Questa copertura chelante continua, non era possibile con i farmaci disponibili fino a poco tempo fa, deferoxamina e deferiprone, molecole relativamente grandi e/o con una breve emivita (20-30 minuti per deferoxamina, 3-4 ore perdeferiprone), mentre è diventata possibile con l’arrivo di deferasirox. Terzo obiettivo chiave della terapia ferrochelante è la prevenzione del danno d’organo.

OBIETTIVI DEL TRATTAMENTO FERROCHELANTE

Mantenere un livello di ferro entro livelli tissutali ‘sicuri’

-Prevenzione

Consentire un pareggio tra ferro trasfuso e ferro escreto

Prevenire il raggiungimento di livelli a cui si manifesta danno tissutale

Recupero

-Rimozione del ferro in eccesso già accumulato (processo lento)

-Ripristino funzionalità d’organo

Proteggere dal ferro libero nelle 24 ore

-intracellulare: libero

-extracellulare: tossico perché molto reattivo

Ampio margine di regime terapeutico

Le proprietà di un chelante ideale

Generalmente, la terapia chelante è cronica, quindi il chelante ideale dovrebbe essere il più efficace, efficiente e pratico possibile. Le proprietà di un ferrochelante ideale devono comprendere:

• un’alta affinità per il ferro allo stato ferrico (Fe3+) e una bassa affinità per il ferro “ferroso” (Fe2+) e per gli altri ioni metallici;

• un’elevata efficienza (il composto deve cioè essere in grado di chelare un’alta quantità di ferro anche con dosi moderate);

• un’alta penetrazione tissutale e cellulare (il farmaco deve essere in grado di penetrare nei tessuti e nelle cellule per rimuovere il ferro da qualsiasi tessuto nel quale si sia accumulato);

• nessuna ridistribuzione del ferro (una volta legato al ferro, l’agente chelante lo deve eliminare dall’organismo e non ridistribuirlo altrove);

• un’elevata tollerabilità (il farmaco deve essere relativamente atossico per limitare gli eventi avversi);

• deve essere disponibile per via orale, per evitare le conseguenze della terapia parenterale;

• una bassa velocità di metabolizzazione, per evitare le frequenti somministrazioni e ottenere un controllo prolungato del ferro tossico.

DESFERAL® (deferoxamina)

Deferoxamina è il farmaco ferrochelante più largamente conosciuto e utilizzato, ed è indicato come terapia di prima linea nel trattamento della morbilità e mortalità da sovraccarico di ferro. Introdotto in Italia alla fine degli anni ‘60, ha consentito un cambiamento della storia naturale della malattia, permettendo ai pazienti cronicamente trasfusi di raggiungere una sopravvivenza significativa.

Se somministrato regolarmente e alla dose adeguata, ha un impatto positivo sulla sopravvivenza e sulla comparsa delle complicanze secondarie all’accumulo di ferro. Il suo principale svantaggio è rappresentato dalla modalità di somministrazione, che avviene per via parenterale. Deferoxamina è un sideroforo (trasportatore del ferro) prodotto e purificato da un microrganismo, lo Streptomyces pilosus. È altamente specifica per lo ione Fe3+ e rimuove il ferro proveniente dalla ferritina, quello presente nel fegato e in altri organi, compreso il cuore, se somministrato a regimi opportuni. L’eliminazione del ferro avviene attraverso urine e feci. Il metodo standard di somministrazione raccomandato è l’infusione sottocutanea lenta per 8-12 ore di una soluzione al 10% di deferoxamina, con una pompa di infusione. La dose dovrebbe essere regolata in base all’entità del sovraccarico di ferro e all’età del paziente. La dose standard è di 20-40 mg/Kg per i bambini e intorno ai 50 mg/Kg per gli adulti, per 8-12 ore di infusione sottocutanea per un minimo di 6 notti a settimana. Insieme a deferoxamina può anche essere somministrata della vitamina C, che aumenta l’eliminazione del ferro incrementando la disponibilità del ferro chelabile. Tuttavia, al di sopra di certe dosi, la vitamina C può dare la tossicità da ferro: di conseguenza il supplemento non dovrebbe superare i 2-3 mg/Kg al giorno.

L’efficacia di questa terapia è stata stabilita fin dagli anni ’60 e ’70, con studi clinici che hanno dimostrato come questa produca un bilancio netto di ferro negativo, con conseguente ridotta tossicità nei confronti del fegato e del cuore. In alcuni di questi, il farmaco ha dimostrato di risolvere le aritmie cardiache e di migliorare la sopravvivenza a lungo termine dei pazienti che avevano rispettato la terapia.

In base a questi dati, deferoxamina ha dimostrato di possedere un’elevata efficienza chelante e la capacità di ottenere un bilancio del ferro negativo nei pazienti con sovraccarico di ferro che già presentavano una tossicità cardiaca potenzialmente grave.

Deferoxamina può provocare alcune reazioni avverse. Quelle più comuni sono le reazioni locali, come eritema, indurimenti locali, prurito e dolore nel sito dell’infusione. In alcuni pazienti questi problemi possono essere limitati riducendo la concentrazione del farmaco, anche se così si prolunga il tempo necessario per l’infusione della dose. I pazienti possono anche avere disturbi nel sito d’iniezione, accompagnati da atralgie o mialgie, cefalea, orticaria, nausea, febbre.

La terapia a base di deferoxamina può provocare una riduzione dell’acuità visiva, delle alterazioni della visione del colore e la cecità notturna. Un altro possibile evento avverso, più comune nei pazienti che ne ricevono alte dosi, è l’ipoacusia alle alte frequenze (ovvero una ridotta capacità di sentire alcuni suoni). La deferoxamina può anche aumentare l’escrezione di zinco, e causare dunque un deficit di zinco più o meno evidente. Alla terapia con deferoxamina è anche associato qualche rischio di infezione e trombosi.

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