4 Il sovraccarico di ferro

Il ferro è un metallo di transizione che ha numerose funzioni nell’organismo umano, tra cui un ruolo nel trasporto dell’ossigeno e nell’eritropoiesi. La specie umana assume ferro attraverso l’alimentazione, e ne perde piccoli quantitativi attraverso i processi di rigenerazione dermica e gastrointestinali e, per le donne, attraverso le mestruazioni. È estremamente importante che il bilancio del ferro venga conservato.

Se infatti la quantità di ferro nella dieta è insufficiente, o se si hanno disturbi dell’assorbimento del metallo (per esempio la celiachia) o gravi perdite di sangue (ulcere, cancro, traumi), si può avere un deficit di ferro. Questa condizione compromette alcuni processi importanti, come l’eritropoiesi. Se invece si verifica un eccesso di ferro in circolo, questo si accumula nei tessuti molli come fegato, cuore e altri organi. È il cosiddetto sovraccarico di ferro. Si parla di “sovraccarico di ferro primario” quando è provocato da una mutazione spontanea dei geni che codificano per proteine che hanno un ruolo chiave nell’omeostasi del ferro (per esempio l’emocromatosi ereditaria e giovanile o, in Africa, una malattia chiamata “sindrome da sovraccarico di ferro primario”). Nel caso dei pazienti affetti da talassemia, si ha invece il cosiddetto “sovraccarico di ferro secondario”, che è una conseguenza delle ripetute trasfusioni. Per rimuovere l’eccesso di ferro questi pazienti devono seguire una terapia chelante.

 

 

 

    La mano a destra appartiene a un paziente con emocromatosi ereditaria

 

 

L’equilibrio del ferro

L’equilibro del ferro è strettamente regolato da un sistema di controllo sensibile ed efficiente. Quando si aggiunge ulteriore ferro all’organismo, si verifica un aumento della produzione di ferritina, una molecola che si trova nel fegato, nella milza, nel midollo e in piccole quantità anche nel sangue (ferritina serica), e che immagazzina ioni ferro. L’obiettivo è quello di depositare il ferro in eccesso in modo adeguato e non tossico per l’organismo. A questo scopo contribuiscono anche il fegato, poiché il ferro viene immagazzinato nelle cellule parenchimali, e gli enterociti duodenali, anch’essi in grado di assorbire il metallo.

Per minimizzare l’ingresso di ferro nelle cellule, l’organismo tenta anche di ridurre la produzione di transferrina (la principale proteina di trasporto del ferro nel sangue) e dei suoi recettori. Questo meccanismo di bilanciamento funziona per un certo tempo, ma quando il contenuto corporeo di ferro continua ad aumentare, il sistema viene sopraffatto. La ferritina non ha più spazio disponibile per immagazzinare ferro, e la transferrina esistente si satura e non è più in grado di legare altro ferro. Conseguenza: il ferro si deposita in diversi organi, con effetti tossici.

Il ruolo delle trasfusioni

Le ripetute trasfusioni sono la causa più comune di sovraccarico secondario di ferro. Generalmente ogni sacca di sangue usata per la trasfusione è costituita da una unità che contiene circa 200-250 mg di ferro. Se i pazienti ricevono solo una trasfusione di sangue occasionale, non si verifica alcun problema. Tuttavia, in pazienti regolarmente sottoposti a trasfusione, ciò si traduce in un eccesso di ferro giornaliero che può arrivare a circa 0,5 mg di ferro per kg di peso. I pazienti possono perciò manifestare sovraccarichi di ferro dopo sole 10-20 trasfusioni. Poiché l’uomo non possiede un meccanismo di rimozione del ferro in eccesso, in un individuo di circa 70 kg con consumo trasfusionale regolare il carico cumulativo è pari a circa 25 mg/giorno di ferro in eccesso.

Misurazione dei livelli di ferro

Per valutare il carico di ferro corporeo sono disponibili diversi metodi. Poiché la maggior parte del ferro in eccesso si deposita nel fegato, le tecniche più diffuse misurano i livelli di ferro epatico (LIC) e li interpretano come valori accurati della concentrazione in tutto l’organismo.

MONITORAGGIO DELLA FERRITINA SERICA

Un altro sistema consiste nella valutazione della ferritina serica. La ferritina è una molecola che immagazzina ferro quando non deve essere utilizzato. In teoria, dunque, quando aumenta il ferro corporeo, aumenta anche la produzione di ferritina; di conseguenza in condizioni normali la ferritina circolante (ematica) dovrebbe riflettere i livelli dei depositi di ferro organico. In realtà, poiché la ferritina intracellulare non può essere misurata direttamente, si misura la ferritina ematica, attraverso una metodica non invasiva e di facile impiego (il kit è disponibile in commercio), che consente di monitorare i livelli con una certa frequenza. Tuttavia, i risultati possono essere influenzati da diversi fattori, tra cui infezioni e infiammazioni (che causano bruschi aumenti di questo parametro). È pertanto consigliabile ripetere ad intervalli regolari questa determinazione e valutare l’andamento dei valori nell’arco di alcuni mesi, non limitandosi ad osservazioni di valori isolati, a volte non facilmente interpretabili.

BIOPSIA EPATICA

Lo standard di riferimento è rappresentato dalla biopsia epatica, cioè dal prelievo di un frammento di fegato. Si tratta di una metodologia invasiva con rischio associato di sanguinamento e dolore, ma in genere fornisce misurazioni attendibili. Tuttavia i limiti di questa metodica dipendono dalla bontà del campione prelevato che deve essere quantitativamente adeguato e qualitativamente rappresentativo di tutto l’organo. Il risultato diventa meno attendibile se il fegato non ha una distribuzione omogenea del ferro (es. fegato cirrotico o fibrotico) e se il campione prelevato (frustolo) è di dimensioni scarse. Il prelievo può essere eseguito in diversi modi.

I principali consistono in:

• biopsia epatica percutanea: è una procedura di tipo ambulatoriale che dura 30 minuti, seguiti da 6-8 ore di osservazione. Gli operatori inseriscono l’ago bioptico sotto la guida di un ecografo, per raccogliere un campione di circa 2 centimetri di lunghezza;

• biopsia transgiugulare: quando la biopsia percutanea non è indicata, il campione può essere prelevato inserendo un catetere nella vena giugulare interna destra, che raggiunge la vena epatica.

• biopsia chirurgica: consiste nel prelievo di un cuneo di tessuto epatico durante una procedura chirurgica open, per esempio nel corso di una splenectomia.

In altri frangenti si può procedere anche con aspirazione guidata con ago sottile o biopsia laparoscopica. Sui campioni così ottenuti, la misurazione avviene con la spettroscopia di assorbimento atomico, l’indagine colorimetrica, la spettrometria di massa.

SUSCETTOMETRIA BIOMAGNETICA EPATICA PER MEZZO DI SQUID

 

Si tratta di un metodo sperimentale di misurazione dei livelli di ferro, ancora poco diffuso a causa dei suoi alti costi. Lo SQUID (ovvero Superconducting Quantum Interference Device, che sta per dispositivo superconduttore a interferenza quantistica) è uno strumento in grado di misurare variazioni molto piccole di flusso magnetico, come quelle provocate dal ferro immagazzinato sotto forma di ferritina nell’organismo. La sua sensibilità e la non invasività ne fanno uno strumento molto promettente, anche se il limite principale è dato dalla ridotta disponibilità della strumentazione (uno solo in Italia, quattro in tutto il mondo).

RISONANZA MAGNETICA PER IMMAGINI (MRI)

Si tratta di una tecnica non invasiva basata sul principio della risonanza magnetica nucleare. è estremamente sensibile nel valutare la concentrazione e la distribuzione del ferro in tutto l’organismo, dunque non solo nel fegato ma anche in altri organi, tra cui il cuore. Contrariamente alla biopsia epatica, che valuta la presenza di ferro solo nel campione prelevato, la risonanza magnetica può misurarne i livelli in tutto l’organo. Attualmente vi sono diverse metodiche disponibili per l’analisi dei dati raccolti con MRI , alcuni ufficialmente approvati (esempio metodo St. Pierre per il fegato, approvato dall’FDA, e detto metodo R 2 per il cuore; metodo di Pennel realizzato a Londra e dal CNR a Pisa e, per il cuore, metodo detto MRI T2*).

La MRI T2* è una metodica molto sensibile che consente di valutare in modo non invasivo la presenza di ferro a livello cardiaco, fornendo un dato quantitativo con valore predittivo sulla funzionalità cardiaca stessa (più basso è il valore di T2* e più alto è il rischio di sviluppare, anche in breve tempo, un evento cardiaco serio e a volte addirittura fatale, anche se gli altri parametri di funzionalità cadiaca, come la Frazione di Eiezione, risultano normali). In funzione del valore di T2* (espresso in millisecondi) si possono identificare le seguenti categorie di rischio (dal più alto al più basso): T2* <10 ms sovraccarico marziale cardiaco severo, T2* compreso tra 10 e 15 ms sovraccarico moderato, T2* compreso tra 15 e 20 ms sovraccarico lieve. Il valore di T2*=20 ms corrisponde al limite inferiore di normalità: maggiore è il valore di T2* oltre i 20 ms, minore è la presenza di ferro e quindi il rischio di sviluppare un evento cardiaco importante. Poichè non è un esame invasivo, può essere ripetuto nel tempo ad intervalli regolari, stabiliti dal medico in funzione della necessità clinica individuale (es. ogni 6 mesi o almeno 1 volta l’anno), anche per valutare la risposta ad un trattamento specifico. Un intervallo di tempo ideale per il monitoraggio standard del ferro cardiaco mediante T2* dovrebbe essere di 18 mesi .

LPI/NTBI

All’inizio di questo capitolo è stato riassunto brevemente il destino del ferro in eccesso che, non potendo essere fisiologicamente eliminato, si accumula all’interno di cellule, tessuti ed organi. Per arrivare ai diversi compartimenti di deposito e/o utilizzo questo ferro circola legato ad un trasportatore specifico che si chiama transferrina. Ma quando, in seguito a ripetute trasfusioni, vi è una eccessiva presenza di ferro, anche il suo trasportatore fisiologico si satura e si forma una quota di ferro libero (NTBI e LPI), disponibile a partecipare alle reazioni di ossidoriduzione con formazione di radicali liberi altamente reattivi, responsabili di danno cellulare e, infine tissutale.

Anche livelli sostenuti di LPI quindi possono nel tempo compromettere la funzionalità di organi ed alla lunga avere un impatto negativo sulle possibilità di sopravvivenza.

E’ pertanto molto importante controllare i livelli di questo parametro e impostare una terapia ferrochelante in grado di proteggere dall’azione tossica del ferro libero, circolante (NTBI) o intracellulare (LPI).

Per misurare questo ferro libero è sufficiente un prelievo di sangue, come per il dosaggio della ferritinemia e di altri parametri ematici. Esistono poi alcune metodiche di laboratorio specifiche per dosare su questi campioni sia il ferro libero NTBI sia LPI. Il limite attuale è dato dalla scarsa disponibilità di laboratori in grado di eseguire tali determinazioni.

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