3 Le talassemie major

Le complicanze

Negli ultimi vent’anni, il trattamento della talassemia major è migliorato in modo evidente, provocando un netto incremento nei tassi di sopravvivenza e un miglioramento nella qualità della vita dei malati (soprattutto di quelli che vivono nei paesi industrializzati). Ciò nonostante i pazienti continuano a dover fare i conti con una serie di complicanze, alcune delle quali dovute alla malattia stessa, altre invece alla terapia trasfusionale e al conseguente accumulo di ferro nel sangue e negli organi.

CUORE

Si stima che circa i due terzi dei decessi in pazienti affetti da β-talassemia major siano dovuti a complicanze cardiache, che costituiscono un problema anche nei pazienti con anemia sideroblastica e anemia falciforme politrasfusi. La maggiore deposizione di ferro si verifica nel sistema ventricolare e nello strato epicardiale, mentre negli atri e nel sistema di conduzione l’accumulo è minore. In generale, la gravità dei danni al cuore dipende dalla quantità di ferro depositata nelle singole fibre miocardiche e dal numero di fibre coinvolte. Se l’accumulo riguarda una grande proporzione di fibre miocardiche, il paziente può andare incontro a significativi problemi cardiaci. Al contrario, se l’accumulo di ferro è soprattutto limitato alle aree perinucleari con poche fibre coinvolte, il paziente è di solito solo lievemente compromesso.

Il difetto cardiaco più comune provocato dal sovraccarico di ferro è la cardiomiopatia congestizia, causa di scompenso cardiaco. Altri possibili problemi comprendono la pericardite (l’infiammazione della membrana che racchiude il cuore), la cardiomiopatia restrittiva (cioè un cuore privo di elasticità che non si contrae né si espande normalmente), l’angina (dolore toracico provocato da un’ossigenazione insufficiente del tessuto cardiaco).

In questi casi, se non si interviene con un’adeguata terapia, la prognosi è infausta, mentre migliora se viene adottata una terapia appropriata. Tuttavia, a seguito di quanto osservato in molti pazienti talassemici, sembrerebbe che, anche in stato avanzato, la cardiomiopatia sia reversibile se un idoneo trattamento viene iniziato subito. Sfortunatamente, la diagnosi arriva spesso troppo tardi a causa della imprevedibilità della deposizione di ferro cardiaco e al fatto che i sintomi e le alterazioni visibili con un’ecocardiografia si sviluppano in ritardo. E’ quindi fondamentale il monitoraggio dell’accumulo di ferro cardiaco. In più, il passaggio da una lieve alterazione alla completa compromissione cardiaca è spesso molto rapido ed è importante che i talassemici siano seguiti da un cardiologo abituato a trattare con questo tipo di pazienti. In particolare, un check up annuale dovrebbe prevedere: un esame fisico e storico (con la descrizione di tutti gli eventuali sintomi); una radiografia toracica, per accertare dimensioni di cuore e polmoni (da eseguire solo se necessaria); un elettrocardiogramma, anche con la prova da sforzo, per mostrare qualunque tendenza all’aritmia o a malfunzionamenti dei ventricoli; un elettrocardiogramma dinamico (Holter) per verificare la tendenza nelle 24 ore; un ecocardiogramma che mostri il volume dei ventricoli e il loro funzionamento.

Altra metodica alla quale si può fare ricorso è lo studio con radioisotopi (Muga – Multiple Uptake Gated Acquisition), per determinare la frazione di eiezione globale del ventricolo sinistro. Oggi per rilevare il ferro cardiaco sono disponibili metodologie diagnostiche specifiche non invasive come la Risonanza Magnetica per immagini  MRI T2*

FEGATO

Le complicanze possono essere dovute ad infezioni causate da agenti virali quali il virus C o il virus B, responsabili di forme di epatite sia acuta sia cronica. Gli stati infiammatori determinati da queste infezioni possono causare alterazioni al tessuto del fegato che se non curate possono portare con il tempo alla sostituzione delle cellule del fegato con tessuto cicatriziale (fibrosi, cirrosi). Essendo inoltre il fegato la principale sede di deposito del ferro introdotto con le trasfusioni, molte complicanze epatiche, tra cui fibrosi e cirrosi, possono essere diretta conseguenza di questo sovraccarico marziale. Poiché il ferro organico viene immagazzinato soprattutto nelle cellule parenchimali del fegato, questo è uno degli organi più colpiti dal sovraccarico di ferro. Negli stadi iniziali, i depositi di ferro sotto forma di emosiderina si formano nelle cellule circostanti i canali all’interno del fegato. Successivamente si sviluppa la cirrosi micronodulare, che ostacola il flusso di sangue e bile. Negli stadi avanzati, quando il sovraccarico di ferro è particolarmente grave, si manifesta un ingrossamento del fegato (epatomegalia) che può essere seguito da un restringimento causato da fibrosi e cirrosi. Nei pazienti sottoposti a trasfusioni di sangue, la fibrosi epatica avviene spesso entro due anni dalla prima trasfusione e l’evoluzione in cirrosi epatica può svilupparsi entro i primi dieci anni di vita se il sovraccarico di ferro non viene trattato.

Per misurare il grado di fibrosi si può oggi ricorrere ad un mezzo validato, non invasivo, il FIBROSCAN che, attraverso studi condotti in soggetti con epatite cronica e cirrosi da virus C, ha consentito di evidenziare l’esistenza di una correlazione significativa tra la misurazione dell’elasticità del fegato e lo stadio della fibrosi epatica: all’aumentare del grado di fibrosi del fegato, diminuisce l’elasticità del tessuto stesso. L’apparecchio è a prima vista simile ad un normale ecografo con una sonda ad ultrasuoni che viene appoggiata sulla pelle in corrispondenza del fegato. L’esame si esegue ambulatorialmente e dura indicativamente 15-20 minuti, è del tutto indolore e facilmente ripetibile nel tempo. Il paziente deve essere disteso, in posizione supina, preferibilmente con la mano destra posta sotto la propria testa, per ottenere un sufficiente ampliamento degli spazi intercostali e consentire così di individuare una “finestra acustica “ idonea. In questa sede si appoggia la parte sensibile della sonda, che invierà un impulso percepito dal paziente come un piccolo urto. Vengono ripetuti diversi test per ottenere un risultato numerico certo che esprimerà il grado di fibrosi del fegato. La refertazione è immediata e una stampa contenente il referto può essere consegnata al paziente alla fine dell’esame. La misurazione è numerica, espressa in Kilopascal. Il riscontro di un valore elevato depone per la presenza di un grado di fibrosi avanzata.

Non è necessaria nessuna particolare preparazione per questo tipo di esame. Le uniche limitazioni all’esecuzione dell’esame sono la presenza di liquido in cavità addominale (ascite, gravidanza in corso), o l’obesità, che può rendere impossibile ottenere un risultato attendibile, almeno utilizzando le sonde standard. La metodica è disponibile presso il Centro di Talassemia di Torino e il Centro di Talassemia dell’ARNAS Civico di Palermo, oltre che in alcuni Centri di Epatologia sparsi sul territorio nazionale.

INFEZIONI

Nei pazienti con talassemia major, la seconda causa di mortalità è rappresentata dalle infezioni. Queste si verificano soprattutto a causa delle trasfusioni di sangue, ma sono anche dovute all’alterazione dei meccanismi di difesa immunitaria provocati dall’anemia, dall’ipersplenismo, dal sovraccarico di ferro e dalla terapia chelante.

Tra le infezioni gravi più comuni tra i pazienti talassemici vi sono l’epatite B, l’epatite C, il citomegalovirus, ma possono comparire anche infezione da HIV (il cui rischio varia nelle diverse aree a seconda della qualità della sanità pubblica e della prevalenza locale del virus) e da parvovirus B19, che comporta aplasia, miocardite e malattia di Chagas. Nei pazienti che hanno sviluppato epatite (acuta o cronica) in seguito a infezione da virus C o B, l’obiettivo del trattamento è volto all’eliminazione del virus dall’organismo, a migliorare lo stato infiammatorio del fegato (riducendo i quadri di fibrosi o cirrosi) e quindi prevenire l’eventuale evoluzione verso quadri maligni più complicati (epatocarcinoma). Oggi esistono dei farmaci antivirali che possono essere utilizzati con protocolli specifici (monoterapia o terapie combinate) anche in pazienti talassemici con infezione da HCV o HBV. Le possibilità di successo dipendono da diversi fattori tra cui la tipologia del virus, la carica virale (quantità di virus presente nell’organismo) e lo stato clinico generale del paziente.

L’attuale terapia di riferimento per il trattamento dell’infezione da HCV è rappresentata dall’associazione tra interferone e ribavirina, quest’ultima recentemente autorizzata all’impiego anche nel paziente talassemico. Anche lo stato di sovraccarico di ferro nel fegato può influenzare la risposta a queste terapie eradicanti: minore è il ferro nel fegato, maggiore è la probabilità di una risposta (sia in termini di riduzione della carica virale che della velocità e permanenza della risposta). Resta quindi importante effettuare un’adeguata ferrochelazione anche in questi pazienti prima dell’inizio del trattamento antivirale. Durante il trattamento il ferrochelante da utilizzare dovrà essere individuato tra quelli compatibili con la terapia antivirale combinata (da escludere il deferiprone per problematiche ematologiche non compatibili con assunzione di interferone e ribavirina). Altra malattia infettiva abbastanza frequente nei talassemici è l’infezione da Yersinia Enterocolitica. Si tratta di un germe particolarmente avido di ferro, capace di utilizzare il ferro che si trova in circolo legato al chelante per accrescersi in modo rapido. Nei pazienti affetti da b-talassemia sottoposti a terapia ferrochelante, questa infezione si può sviluppare con estrema violenza. La sintomatologia è quella di una malattia acuta che inizia con febbre di tipo settico, diarrea, dolori addominali, comparsa di tumefazione dolente in fossa iliaca destra. Questa sintomatologia può essere talmente intensa da simulare un quadro di addome acuto con conseguente intervento operatorio urgente, in realtà non necessario. In caso di comparsa di sintomi di questo tipo è opportuno sospendere la terapia ferrochelante in atto, in attesa della diagnosi.

SISTEMA ENDOCRINO

Il sovraccarico di ferro esercita diversi effetti su numerosi organi endocrini, tra cui pancreas, ipofisi, tiroide e paratiroidi, testicoli nei maschi e ovaie nelle femmine. Queste ghiandole sono responsabili della produzione e secrezione di ormoni, e sono dunque molto sensibili agli effetti tossici del ferro in eccesso, che ne impedisce la corretta funzione.

Per questo, le complicanze endocrinologiche sono un problema molto comune tra i talassemici, anche in coloro che cominciano presto un’appropriata terapia chelante: uno studio recente su pazienti con b-talassemia major ha dimostrato che il 41% (16/39) ha almeno una complicanza correlata al sistema endocrino. Circa il 30-50% dei pazienti con talassemia major ha problemi di crescita dovuti a un deficit dell’ormone della crescita (pituitario e/o ipotalamico), una insufficiente sintesi epatica del fattore di crescita simil-insulina, anemia cronica e ipersplenismo.

Nei pazienti con anemia grave può insorgere anche l’ipotiroidismo (la cui incidenza è leggermente più alta nelle donne), un ipoparatiroidismo (complicanza che in genere insorge dopo i 16 anni) e un alterato metabolismo dei carboidrati dovuto a malattie epatiche croniche, infezioni virali, fattori genetici, oltre che ad accumulo di ferro. In più, la deposizione di ferro nelle cellule pancreatiche interstiziali può causare deposizione di collagene in eccesso e microcircolazione insufficiente, con eventuale deficit di insulina e sviluppo di diabete mellito, che deve essere trattato con una terapia a base di insulina. Molti problemi endocrini sono causati da una disfunzione della ghiandola pituitaria. Per esempio, l’ipogonadismo ipogonadotropico (cioè una ridotta sintesi dell’ormone luteinizzante e dell’ormone follicolo-stimolante da parte della porzione anteriore della ghiandola pituitaria) è una conseguenza comune del sovraccarico di ferro nei pazienti giovani con b-talassemia major, che contribuisce ai bassi livelli di fertilità in questa popolazione.

OSTEOPOROSI

Nei malati di talassemia si può verificare anche un’alta incidenza di osteoporosi della colonna vertebrale e dell’anca in entrambi i sessi, dunque una riduzione della massa e della solidità ossea e un più alto rischio di fratture, che aumenta ulteriormente con l’età. La fragilità ossea, problema comune nei pazienti talassemici, è il risultato di diversi fattori: anemia, iperattività del midollo osseo, una dieta povera di calcio, fattori genetici, ma anche ipogonadismo (deficit di ormoni sessuali) e altri problemi endocrini legati al sovraccarico di ferro.

La diagnosi richiede l’esecuzione della densitometria ossea (MOC o DOXA), una metodica radiologica abbastanza diffusa in Italia, che misura la densità e quindi il grado di calcificazione ossea. Il trattamento consiste soprattutto nella prevenzione, attraverso una dieta ricca di calcio e dei supplementi di vitamina D, l’esercizio fisico regolare, l’addio al vizio del fumo. Alla comparsa della sindrome, la terapia consiste nella somministrazione di farmaci come i bisfosfonati. Un corretto monitoraggio, nei pazienti con talassemia, inizia dopo i 18 anni e, in caso di alterazione presente, andrebbe ripetuto ogni 2 anni.

IPERSPLENISMO

Con questo termine si indica una delle complicanze più diffuse della malattia, cioè l’ingrossamento e iperfunzionamento della milza. Quando ha dimensioni normali, quest’organo – la cui funzione è quella di filtrare dal sangue i microrganismi nocivi ed eliminare i globuli rossi alla fine del loro ciclo vitale – contiene dai 20 ai 30 millilitri di globuli rossi.

Ma nei pazienti con anemia persistente, moderata o grave, la milza può arrivare a contenere mille millilitri (cioè un litro) di sangue: questo accade perché nel tentativo di superare la condizione di anemia, la milza comincia a produrre globuli rossi in eccesso secondo un processo chiamato eritropoiesi extramidollare, cioè al di fuori del normale sito di produzione, che è il midollo osseo.

La conseguenza di questa iperattività della milza è il suo ingrossamento, fino a dilatare l’addome, e la distruzione dei globuli rossi che il paziente riceve attraverso le trasfusioni.

Nei casi estremi si può procedere alla splenectomia (cioè alla sua asportazione), che tuttavia non avrà effetti positivi sulla malattia ma solo sul problema specifico. In ogni caso l’intervento di splenectomia deve essere eseguito solo dopo una accurata valutazione specialistica. Infatti l’ipersplenismo potrebbe essere causato da una cattiva pratica trasfusionale e risolto, senza intervento chirurgico, ottimizzando appunto la terapia trasfusionale. Inoltre, l’intervento determina dei rischi per il paziente (infezioni, trombosi), che devono essere accuratamente prevenuti.

RENE

Negli ultimi anni sono stati condotti numerosi studi sulle conseguenze del sovraccarico di ferro a livello cardiaco ed epatico nei pazienti affetti da talassemia major, mentre ben poco ancora si conosce riguardo alla storia naturale della funzionalità renale nel paziente talassemico regolarmente trasfuso, all’accumulo di ferro nel rene ed in ultima analisi alle possibili relative conseguenze sulla funzione renale. Alcune pubblicazioni segnalano la presenza di diverse patologie a livello glomerulare o tubulare sia nei pazienti con talassemia major sia nei pazienti con talassemia intermedia o anemia falciforme, indipendentemente dalla presenza di una terapia chelante. In alcuni casi si possono avere alterazione di parametri di laboratorio come proteinuria, aminoaciduria, aumento della secrezione di alcuni marker come NAGL, β2 microglobulina e non è ancora chiaro se queste alterazioni possano essere conseguenza della condizione di anemia cronica legata alla patologia o all’azione tossica del ferro a livello delle cellule renali (es. stress ossidativo mediato dal ferro libero plasmatico).

Di fatto molti di questi parametri possono risultare alterati in diverse condizioni e per diversi motivi sia in soggetti portatori di patologie acute e/o croniche sia in persone sane (es. possibile proteinuria nelle urine del mattino in soggetti che hanno effettuato attività sportiva il giorno prima).

E’ pertanto importante effettuare periodicamente controlli della funzionalità renale (esami del sangue, delle urine e, se indicato, indagini ecografiche specifiche); questi controlli, unitamente alla disponibilità in futuro di esami strumentali non invasivi per la misurazione del ferro anche a carico di questo organo (es. risonanza magnetica T2*), potranno aiutare a conoscere la storia naturale della funzionalità renale nel paziente talassemico regolarmente trasfuso.

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