2  Talassemia: cause e sintomi

Le talassemie sono un gruppo di disturbi genetici provocati dall’alterazione della sintesi dei componenti dell’emoglobina (Hb), quella proteina contenuta nei globuli rossi che cattura l’ossigeno dai polmoni e lo trasporta nei diversi tessuti e, viceversa, raccoglie l’anidride carbonica prodotta nei tessuti e la trasporta ai polmoni, dove viene eliminata.

L’emoglobina è un polimero, cioè una proteina “grossa”, perché è costituita da quattro catene proteiche più piccole (dette sub-unità, o globine). Negli adulti ogni molecola di emoglobina, denominata HbA, contiene due subunità di tipo α e due subunità di tipo β, mentre nel feto è presente un’altra emoglobina, l’HbF, formata da due subunità α e da due subunità chiamate γ.

I geni di queste catene proteiche sitrovano su due cromosomi diversi: sul cromosoma 16 troviamo quattro geni α, mentre i due geni β si trovano sul cromosoma 11; sempre sul cromosoma 11 troviamo altri geni globinici (il cui insieme definisce il cosiddetto Cluster β-globinico), fra cui due geni δ che producono le δ-globine presenti nella HbA2, normalmente presente in piccola percentuale e aumentata nei portatori sani di β-talassemia. Proprio in base alle alterazioni che colpiscono i diversi geni globinici, si riconoscono tre tipi di talassemia: l’α- talassemia, nella quale viene a mancare la produzione di α-globina, la β-talassemia, nella quale il difetto riguarda la produzione di β-globina e la δ-talassemia.

Le forme di talassemia

Le α-talassemie

In questa variante della malattia risulta ridotta la produzione di α-globina. Il risultato è un eccesso di β-globina. Le catene β in eccesso formano dei tetrameri, cioè si assemblano in gruppi di quattro. Queste molecole sono instabili e, precipitando all’interno dei globuli rossi, li danneggiano.

Dei quattro geni che regolano la produzione di α-globina, due sono di derivazione materna e due di derivazione paterna. A seconda del numero di geni mancanti o mutati, la malattia può assumere forme più o meno gravi. Quando sono coinvolti tutti e quattro i geni, per esempio, si ha una condizione gravissima chiamata idrope fetale, che consiste in un anormale accumulo di fluido sieroso nei tessuti. In questi casi, in genere il feto muore durante la gravidanza o subito dopo la nascita. Tuttavia, in quelli che sopravvivono, è possibile intervenire immediatamente con trasfusioni regolari, in modo da consentire ai piccoli una vita simile a quella dei pazienti colpiti da β-talassemia.

Se invece i geni coinvolti sono tre, si parla di malattia da emoglobina H. Questo significa che nel sangue sono presenti due emoglobine instabili, nel feto l’emoglobina di Bart (formata da quattro catene γ) e nell’adulto l’emoglobina H (formata da quattro catene β). Il risultato di queste mutazioni è un’anemia ipocromica microcitica (una condizione di scarso contenuto di emoglobina e globuli rossi di dimensioni ridotte). La malattia di solito compare durante l’infanzia o la prima età adulta,

L’α-talassemia ha una frequenza elevata nelle popolazioni mediterranee e in alcune regioni dell’Asia, ed è particolarmente diffusa in Sardegna. In questa regione circa un terzo della popolazione è composto da portatori silenti e il 2,3% degli individui sono portatori classici. La frequenza della malattia da emoglobina H è di circa 7 individui su mille. Nelle altre regioni italiane l’α-talassemia è presente, anche se molto meno frequente e si manifesta con anemia o splenomegalia (cioè l’ingrossamento della milza). Se la mutazione coinvolge due dei quattro geni, si parla di talassemia α di tipo 1. I due geni sani consentono una produzione di globuli rossi quasi normale, anche se con una leggera anemia ipocromica microcitica. L’alterazione in questa forma può essere scambiata con un’anemia da deficienza di ferro, e quindi curata in modo sbagliato. Gli individui colpiti da questa forma vengono definiti portatori classici.

Se solo uno dei quattro geni α è interessato, si ha una talassemia α-minor o α-talassemia di tipo 2, con effetti minimi. Tre geni integri sono sufficienti per una normale produzione di emoglobina, e nelle persone in cui si è verificata questa mutazione non si hanno né anemia né ipocromia. Si parla in questo caso di portatori silenti di α-talassemia.

 Le β-talassemie

Sono causate da mutazioni del gene β-globinico, situato sul cromosoma 11. In questo caso, alla base della malattia c’è una minore produzione di β-globina, e di conseguenza un relativo eccesso di catene α. Queste però, a differenza di quanto accade nell’α-talassemia, non formano tetrameri. Piuttosto, si legano alle membrane dei globuli rossi danneggiandole e, ad alte concentrazioni, tendono a formare aggregati tossici. L’entità del danno dipende dalla natura della mutazione. Le mutazioni βo (beta zero) impediscono del tutto la formazione di catene β; altre (β+ e β++) la consentono ma solo parzialmente.

Ogni individuo ha due alleli della globina β, uno ereditato dalla madre e uno dal padre. Se entrambi gli alleli sono colpiti da mutazioni, si ha il morbo di Cooley, o β-talassemia major.

Se non trattato, questo disturbo causa la morte in giovane età. La terapia consiste in trasfusioni periodiche di globuli rossi concentrati, nella splenectomia (cioè l’asportazione chirurgica della milza) quando questa risulta troppo ingrossata o iperfunzionante, e nel trattamento dell’eccesso di ferro causato dalle trasfusioni. Una cura definitiva di questa malattia è possibile oggi solo con il trapianto di midollo osseo (o di cellule staminali ematopoietiche raccolte dal sangue periferico o dal cordone ombelicale).

Se solo un allele della β-globina è colpito da una mutazione, si parla di stato di portatore di β-talassemia, che causa una leggera anemia con microcitosi evidenziabile tramite esami di laboratorio.

La maggior parte di questi soggetti può essere asintomatica e quindi i portatori spesso sono inconsapevoli del loro stato. Solo raramente e in particolari condizioni (es. carenza di acido folico o di ferro) essi possono presentare sintomi come debolezza e affaticamento, risolvibili facilmente somministrando ciò che manca.

Esiste poi una forma di talassemia intermedia, una condizione a metà strada tra la forma major e lo stato di portatore. Chi ne soffre può condurre di solito una vita normale, ma ogni tanto può avere bisogno di trasfusioni, per esempio in caso di malattia o di gravidanza, in base alla gravità dell’anemia.

Le δ-talassemie

In condizioni normali circa il 2-3% dell’emoglobina adulta è composta da catene α e δ (HbA2). Proprio come nel caso della β-talassemia, possono verificarsi mutazioni che compromettono la capacità del gene specifico a produrre catene δ. Quando una mutazione impedisce del tutto la formazione di catene δ si parla di mutazione δ0 (delta zero), mentre quando la riduce senza eliminarla del tutto si parla di δ+.

Un individuo che eredita due mutazioni δ0 non è in grado di formare nessuna emoglobina A2. Tuttavia questa condizione è innocua dal punto di vista ematologico, perché solo il 2-3% dell’emoglobina adulta normale è rappresentato dall’emoglobina A2. L’individuo avrà in questo caso parametri ematologici normali (conta di eritrociti, emoglobina totale, volume corpuscolare medio, distribuzione dei globuli rossi). Chi eredita solo una mutazione del gene della δ-talassemia presenterà una diminuzione dell’emoglobina A2, ma anche in questo caso senza conseguenze ematologiche. Distinguere la δ-talassemia è però particolarmente importante, perché a volte questa può mascherare la diagnosi dello stato di portatore sano di β-talassemia. In questa condizione si ha un aumento dell’emoglobina A2, in genere del 4-6% (il valore normale è 2-3%). Tuttavia, se insieme al difetto β-talassemico vi è anche la mutazione per la δ-talassemia, il valore dell’emoglobina A2 sarà ridotto fino a livelli normali, così che sarà più difficile diagnosticare la presenza della β-talassemia. Questo può essere particolarmente importante per la consulenza genetica, perché un bambino figlio di genitori entrambi portatori di talassemia β0 ha una possibilità su quattro di ereditare la talassemia major.

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