Alcuni effetti collaterali di deferoxamina si verificano ad alte dosi o in presenza di sovraccarichi di ferro molto modesti.

Ad esempio, nei pazienti con talassemia major sottoposti a terapia chelante nei cui organi i livelli di ferro diminuiscono nel tempo, livelli posologici costanti di deferoxamina possono diventare tossici. Per limitare la tossicità si può aggiustare la dose, come è stato dimostrato per quanto riguarda la tossicità oculare e otologica.

FERRIPROX® ( L1, deferiprone)

Deferiprone è un altro farmaco chelante, indicato per il trattamento dell’accumulo di ferro nei pazienti affetti da β-talassemia major quando la terapia con deferoxamina è controindicata o non adeguata. Al momento i dati a disposizione sull’uso di deferiprone nei bambini tra 6 e 10 anni d’età sono limitati e non sono disponibili nei bambini di età inferiore ai 6 anni.

Deferiprone è un chelante bidentato, il che significa che occorrono tre molecole di farmaco per legare un atomo di ferro, formando un complesso eliminato principalmente con le urine. La dose consigliata è di 75 mg/Kg/giorno, anche se esistono in letteratura casi sporadici nei quali deferiprone è stato utilizzato a dosaggi superiori (massima dose giornaliera consentita è 100 mg/kg/giorno).

Deferiprone è una molecola piccola, che viene assorbita dopo somministrazione orale con un’emivita relativamente più lunga di deferoxamina (3-4 ore). Questa caratteristica rende necessario assumere la dose totale di deferiprone (75 mg/kg/giorno) in tre somministrazioni suddivise nell’arco della giornata. Lo sviluppo clinico di deferiprone, avviato nel 1995, per alcuni aspetti complesso e controverso, ha portato nel 2002 all’ottenimento della registrazione del farmaco come terapia dell’accumulo di ferro nei pazienti con β-talassemia major, per i quali il trattamento con deferoxamina è controindicato o non adeguato. Il farmaco non ha ricevuto ad oggi l’autorizzazione da parte dell’autorità regolatoria americana (FDA). E’ disponibile in commercio in Italia in forma di compresse (da ingerire intere) e sciroppo.

Alcuni studi hanno riportato che deferiprone ha un‘efficacia comparabile a deferoxamina basata sull’escrezione di ferro urinaria (UIE – Urinary iron excretion), anche se altri studi hanno portato a risultati contrastanti relativamente all’efficacia di deferiprone a livello del fegato. Dati più recenti indicano per deferiprone una maggiore attività a livello dei depositi di ferro cardiaci, probabilmente dovuto alle dimensioni della molecola, che è relativamente piccola, e al fatto che è priva di cariche elettriche, caratteristiche che faciliterebbero la penetrazione all’interno delle cellule cardiache. Questa attività è confermata dai risultati di alcuni studi retrospettivi e prospettici che indicano che deferiprone è più efficace di deferoxamina a livello cardiaco. In particolare in uno studio della durata di un anno, deferiprone in monoterapia alla dose media di 92 mg/kg/giorno è risultato più efficace di deferoxamina alla dose media di 35 mg/kg/giorno somministrato per 7 giorni alla settimana nella rimozione di ferro cardiaco, valutato come miglioramento di T2* e della frazione di eiezione del ventricolo sinistro. Altri studi condotti su piccoli gruppi di pazienti riportano, per deferiprone alla dose standard di 75 mg/kg/giorno, un’efficacia a livello cardiaco pari a quella ottenuta con deferoxamina alla dose di 50 mg/kg/giorno per 5-7 giorni la settimana. Infine uno studio osservazionale condotto su un gruppo di pazienti italiani ha segnalato una minore morbilità e mortalità cardiaca associate verosimilmente a una maggiore rimozione di ferro a livello cardiaco nei pazienti trattati con deferiprone rispetto al gruppo trattato con deferoxamina.

Il profilo di tollerabilità e sicurezza di deferiprone è caratterizzato dalla presenza di eventi gastrointestinali (nausea, dolore addominale, vomito e diarrea), da artralgia (variabile da dolore lieve a una o più articolazioni sino ad artrite severa) a carico soprattutto delle grandi articolazioni (incidenza del 10-15%), e dalla possibilità di aumento transitorio o prolungato degli enzimi epatici in circa il 6-8% dei pazienti. Non vi sono dati disponibili in pazienti con insufficienza renale o epatica. Tuttavia dato che deferiprone viene eliminato principalmente per via renale, esiste il rischio potenziale di un aumento di complicanze nei pazienti con funzione renale compromessa. Allo stesso modo, poiché deferiprone è metabolizzato nel fegato, si deve prestare particolare cautela nei pazienti con disfunzione epatica.

Tuttavia, gli effetti collaterali più gravi che richiedono un attento monitoraggio della conta dei globuli bianchi (granulociti neutrofili) ogni 7-10 giorni sono la neutropenia e l’agranulocitosi, che si verificano rispettivamente in circa il 6% e lo 0,8% dei pazienti affetti da talassemia major. Neutropenia ed agranulocitosi sono in genere reversibili alla sospensione del farmaco ma, in taluni casi, si può rendere necessaria una terapia con i fattori di crescita che stimolano i globuli bianchi.

Poiché tali eventi possono verificarsi sia all’inizio del trattamento con deferiprone così come dopo mesi/anni di trattamento, lo scrupoloso monitoraggio e il controllo settimanale del livello di globuli bianchi deve essere effettuato fino a che il paziente assume il farmaco (da solo o in associazione).

TERAPIA COMBINATA

Benché non siano stati condotti studi specifici per la registrazione e l’autorizzazione sull’uso di deferiprone in associazione ad altri chelanti, la combinazione di deferiprone e deferoxamina è entrata da qualche tempo nella pratica clinica, in particolare per sfruttare i potenziali effetti sinergici dei due farmaci: la prima molecola, dalle dimensioni più piccole, entrerebbe più facilmente negli organi chelando il ferro per portarlo nel plasma dove si legherebbe a sua volta a deferoxamina, il chelante più forte, raggiungendo così, teoricamente, livelli di escrezione del ferro (sia circolante sia epatico) che non sarebbe possibile raggiungere usando i due farmaci separatamente. Il trasferimento del ferro tra i due componenti viene detto “effetto navetta/shuttle”. Tale effetto sinergico è stato confermato anche in termini di efficacia a livello cardiaco: in uno studio prospettico della durata di 1 anno è stato dimostrato come la terapia combinata (contemporanea somministrazione di deferoxamina a dosi medie di 35 mg/kg/giorno per 5 giorni/settimana + deferiprone 75 mg/kg/giorno per 7 giorni settimana) sia più efficace della monoterapia con deferoxamina (dose media 43 mg/kg/giorno per 5 giorni la settimana) nell’aumento dei valori di T2* cardiaco ed epatico.

A fronte del potenziale beneficio in termini di riduzione del sovraccarico di ferro resta sempre importante un attento monitoraggio dei parametri ematologici dei pazienti, con controllo settimanale dei globuli bianchi. Infatti nei pazienti in terapia combinata il rischio di agranulocitosi aumenta al 2-3%. Come riportato nelle linee guida internazionali della TIF, l’utilizzo della terapia combinata (chelazione intensiva) dovrebbe essere riservata solo per pazienti nei quali la monoterapia con deferoxamina o con deferiprone non è in grado di controllare i livelli del ferro corporeo o del ferro del miocardio associato a grave scompenso cardiaco. Non vi sono ad oggi raccomandazioni sui dosaggi e gli schemi posologici più efficaci per la terapia combinata, anche se le linee guida TIF consigliano di effettuare la terapia intensiva con almeno 50 mg/kg/ giorno di deferoxamina per molte ore al giorno (per i pazienti che presentano livelli di ferro cardiaco molto elevati o disfunzione cardiaca dovrebbe essere considerato il trattamento con deferoxamina per 24 ore) e con deferiprone somministrato giornalmente. L’impiego della chelazione intensiva dovrebbe essere interrotto una volta risolto il quadro severo di sovraccarico e si dovrebbe proseguire con un regime di monoterapia.

EXJADE® (ICL 670, deferasirox)

In anni recenti è stato sviluppato un nuovo farmaco, deferasirox, un chelante che in numerose sperimentazioni cliniche si è dimostrato efficace nella rimozione del ferro in eccesso, eliminandolo in quantità sufficienti a raggiungere un bilancio negativo del ferro durante la terapia trasfusionale continua. Deferasirox è stato sviluppato in accordo alle più rigorose normative ed è stato approvato dall’FDA (autorità sanitaria americana) nel novembre 2005 e dall’EMEA (autorità sanitaria europea) nel giugno 2006. In Italia è stato approvato dall’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) ed è disponibile in commercio dall’aprile 2007. Negli studi registrativi sono stati valutati circa 1.000 pazienti con talassemia major, dei quali 1/3 italiani. Dal momento della disponibilità in commercio del farmaco in America ad oggi risultano essere stati trattati con deferasirox circa 70.000 pazienti con sovraccarico di ferro dovuto a diverse condizioni di anemia cronica trasfusione-dipendente (tra cui talassemia major, anemia falciforme e mielodisplasie). Il farmaco può essere utilizzato in prima linea in pazienti con talassemia major con età superiore a 6 anni e che trasfondono più di 7 ml/kg/mese di emazie concentrate, mentre può essere utilizzato come seconda linea (se la terapia con deferoxamina è controindicata o inadeguata) in bambini di età compresa tra 2 e 5 anni, in pazienti con altre anemie trasfusione-dipendenti e nei pazienti con talassemia major che trasfondono meno di 7 ml/kg/mese. Deferasirox è un chelante tridentato, ovvero ha tre siti di legame per il ferro: ogni atomo di ferro viene legato da due molecole di farmaco, per cui il composto risulta stabile e rimane tale fino all’eliminazione nelle feci. Meno del 10% del farmaco è escreto con le urine, che per questo motivo non diventano scure.

Questa caratteristica però non indica che non vi sia eliminazione di ferro in corso di terapia in quanto esso si ritrova quasi totalmente nelle feci dove non è possibile vederlo ed è difficile dosarlo.

Un altro vantaggio è rappresentato dal fatto che il farmaco può essere assunto per bocca – in sospensione in acqua non gassata, succo d’arancia o di mela – con un buon assorbimento a livello intestinale. Deferasirox deve essere preso a stomaco vuoto almeno 30 minuti prima dell’assunzione di cibo, preferibilmente ogni giorno alla stessa ora.

Al contrario di deferiprone, che deve essere assunto tre volte al giorno, deferasirox ha una lunga emivita (12-16 ore) garantendo una copertura chelante continua e costante nelle 24 ore con una sola somministrazione al giorno per via orale, proteggendo l’organismo dal danno tossico del ferro libero. In questo senso rappresenta una buona opzione quando la terapia chelante deve essere iniziata precocemente in età pediatrica (bambini a partire da 2 anni). Deferasirox ha un buon profilo di efficacia e tollerabilità. In particolare si è dimostrato sovrapponibile a deferoxamina nella rimozione del ferro epatico e nella riduzione della ferritinemia in studi della durata complessiva di oltre 5 anni condotti su pazienti talassemici adulti e bambini a partire dai 2 anni di età. Deferasirox presenta un ulteriore aspetto innovativo: la possibilità di personalizzare la terapia per ogni singolo paziente sulla base dell’obiettivo terapeutico che si deve raggiungere (mantenimento o riduzione del sovraccarico di ferro) e dell’apporto di ferro trasfusionale.

L’analisi degli studi registrativi ha dimostrato che con la dose di 30 mg/kg/giorno oltre l’80% dei pazienti raggiunge l’obiettivo di riduzione del sovraccarico marziale indipendentemente dal regime trasfusionale attuato; con la dose di 20 mg/kg/giorno si ottiene per la maggior parte dei pazienti un mantenimento dei livelli di sovraccarico di ferro presenti.

Il farmaco è efficace sia in pazienti che non hanno mai ricevuto prima una terapia ferrochelante sia nei pazienti provenienti da altri regimi di ferrochelazione (in monoterapia e in associazione).

Nei pazienti non adeguatamente controllati con dosi di 30 mg/kg/giorno (es. livelli di ferritina sierica persistentemente sopra i 2.500 μg/l e che non mostrano un andamento decrescente nel corso del tempo), possono essere infatti considerate dosi fino a 40 mg/kg/giorno, che consentono di ottenere un guadagno in termini di efficacia accompagnato da un invariato buon profilo di sicurezza e tollerabilità. La tipologia e la frequenza degli eventi avversi farmaco-correlati registrati con questo dosaggio, incluso i parametri di funzionalità renale, non sono diversi rispetto a quelli registrati a dosaggi inferiori.

Uno studio più recente su oltre 100 pazienti, trattati per 2 anni con una dose media di circa 35 mg/Kg/giono, ha dimostrato che il farmaco, oltre a rimuovere il ferro dal fegato, è in grado di rimuoverlo efficacemente dal cuore. In particolare dopo 2 anni di trattamento nei pazienti che avevano valori basali di T2* cardiaco patologico <20 ms, si è avuto un miglioramento del T2* medio complessivo del 40.8%.

Un altro studio sempre recente su 78 pazienti con valori basali di T2* cardiaco normale al basale (>20 ms) ha dimostrato che deferasirox è in grado di prevenire l’accumulo di ferro cardiaco.

Gli eventi avversi più frequenti registrati nel programma di sviluppo con l’uso di deferasirox sono stati:

• disturbi gastrointestinali: nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, rari episodi di ulcere e sanguinamenti a carico del tratto gastrointestinale superiore, in alcuni casi ad esito fatale. In questi casi i pazienti avevano già una storia pregressa di disturbi gastrointestinali prima dell’inizio della terapia con deferasirox o assumevano terapie concomitanti predisponenti di per sè a tali eventi (es. farmaci a potenziale ulcerogeno come antinfiammatori non steroidei, cortisonici, bisfosfonati orali e in pazienti in terapia con anticoagulanti). Queste condizioni non sono una controindicazione all’uso del farmaco ma devono essere prese in considerazione prima e durante il trattamento con deferasirox e se necessario si possono avviare trattamenti concomitanti specifici (es. uso di farmaci gastroprotettori).

• eruzioni cutanee: eventi dose-dipendenti, per lo più di intensità lievemoderata, generalmente transitori e autolimitanti, anche continuando la terapia. Se necessario, è possible somministrare un antistaminico o una pomata cortisonica; nei casi più severi si interrompe il trattamento sino a risoluzione del rash e poi si può riprendere deferasirox aumentando progressivamente la dose ed eventualmente associando, per un breve periodo, una terapia cortisonica.

• alterazioni di parametri di funzionalità renale: aumenti lievi, non progressivi e temporanei della creatininemia, per la maggior parte risolti spontaneamente senza modificare la dose o in alcuni casi con riduzione del dosaggio; rari casi di insufficienza renale generalmente reversibili alla sospensione del trattamento e comunque più probabili in soggetti con problematiche renali già presenti all’inizio del trattamento.

• episodi di diminuzione delle cellule del sangue (citopenia) in pazienti con malattie di base che sono già caratterizzate da alterazioni a carico delle cellule del sangue.

• alterazioni dei parametri di funzionalità epatica: aumenti lievi e non progressivi delle transaminasi, rari casi di insufficienza epatica, alcuni ad esito fatale. La maggior parte dei casi di insufficienza epatica si sono registrati in pazienti con patologie concomitanti importanti, inclusa preesistente cirrosi epatica.

E’ importante quindi un’attenta analisi del quadro clinico del paziente prima dell’inizio della terapia, un monitoraggio scrupoloso, in particolare se presenti fattori predisponenti, una corretta informazione del paziente ed una costante allerta ed indagine in caso di comparsa di possibili segni e sintomi specifici. Un controllo accurato, come riportato schematicamente nella tabella seguente, consente di evidenziare tempestivamente eventuali problematiche di sicurezza e tollerabilità ed attuare un altrettanto tempestivo approccio clinico di gestione. I dati di sicurezza a lungo termine dimostrano che, in generale, la frequenza dei principali eventi avversi si riduce nel tempo e non compaiono eventi nuovi per tipologia o intensità.

Conclusione

Sulla base della caratteristiche di ciascun paziente è possibile oggi “personalizzare” la terapia, cioè scegliere, tra quelle disponibili in commercio, quella più adatta per ogni singolo paziente in funzione della sua specifica condizione clinica e della qualità di vita, rivalutate periodicamente. Nella tabella sottostante vengono riassunte le caratteristiche principali dei tre chelanti disponibili.

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